Đào tạo - NCKH

TỤ CẦU VÀNG KHÁNG METHICILLINE (MRSA)

1. ĐẠI CƯƠNG

Tụ cầu vàng kháng methicilline (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus - MRSA) là một vấn đề y tế toàn cầu và là một thách thức trong điều trị. Hiện nay, MRSA đang gia tăng về tần suất và hiện hữu ở nhiều cơ sở y tế và cộng đồng. Một số chủng MRSA, đặc biệt có nguồn gốc từ cộng đồng (CA-MRSA) sản xuất độc tố Panton-Valentine leukocidin (PVL) liên quan với viêm phổi hoại tử tiến triển nhanh, thường ở những người trước đó khỏe mạnh. Chủng sinh PVL có thể trở nên ngày càng quan trọng khi các chủng CA-MRSA tiếp tục lan truyền vào môi trường bệnh viện.

Nhiễm khuẩn tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRS) rất thường xảy ra tại các bệnh viện và trong các cơ sở chăm sóc y tế (Trung tâm điều dưỡng, trung tâm lọc máu) song cũng có thể xảy ra ở cộng đồng. Nhiễm khuẩn tụ cầu vàng kháng Methicilline được phân loại thành nhiễm tụ cầu vàng kháng Methicilline mắc phải từ bệnh viện (hospital-acquired-HA-MRSA), nhiễm tụ cầu vàng khởi phát từ cộng đồng (community-onset-CO-MRSA) hoặc nhiễm tụ cầu vàng kháng Methicilline mắc phải từ cộng đồng (community-acquired-CA-MRSA), mỗi loại vi khuẩn gây bệnh này có thể giúp những gợi ý trong điều trị theo kinh nghiệm.

Bảng 1. Phân loại các nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng Methicilline (MRSA)

Methicillin là một penicillin bán tổng hợp chống lại men beta-lactamase được giới thiệu vào năm 1959; ngay sau đó, chủng Staphylococcus aureus và Staphylococci coagulase âm tính đề kháng methicillin đã được báo cáo. Sự bùng phát của MRSA xảy ra ở châu Âu vào đầu những năm 1960. Ba dòng MRSA gây đại dịch năm 1959 phân lập ở Đan Mạch và Anh. Ngoài ra, loại phân tử của chủng MRSA thu thập từ nhiều khu vực địa lý phát hiện 5 dòng MRSA chính trên toàn thế giới vào năm 2002. Các dịch do chủng MRSA liên quan cộng đồng đầu những năm 2000 xuất hiện từ chủng của đại dịch trước đó.

2. XÉT NGHIỆM VI SINH

S. aureus là cầu khuẩn Gram dương, sinh men coagulase, dễ dàng phát triển trên môi trường thạch máu hoặc các phương pháp nuôi cấy truyền thống khác.

- Soi đờm: Đờm mủ với nhiều cụm cầu khuẩn Gram dương lớn, đặc biệt là nếu ở nội bào cho gợi ý nhiều đến viêm phổi do S. aureus . Do các vi khuẩn dễ dàng phục hồi từ mẫu đàm cấy, sự vắng mặt của MRSA, thậm chí sau vài liều kháng sinh, là bằng chứng mạnh rằng MRSA không là tác nhân gây bệnh.

- Cấy máu: Khoảng dưới 15% viêm phổi hít do tụ cầu có cấy máu dương tính, ngược lại viêm phổi do S. aureus qua đường máu thì thường cấy máu dương tính, đặc biệt khi MRSA gây viêm phổi cộng đồng. Tràn dịch màng phổi trong viêm phổi cộng đồng do S. aureus thường là dịch tiết hơn là mủ đại thể, và cấy dịch màng phổi có tỷ lệ dương tính cao. Một điểm quan trọng là tổn thương da đồng thời, mà thường cũng nhuộm Gram dương.

3. CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG METHICILLIN VÀ CÁCH PHÁT HIỆN

Các beta-lactam gắn với các protein gắn penicilin (PBP) cần thiết cho sinh tổng hợp màng tế bào và ngăn hình thành liên kết chéo peptidoglycan, dẫn đến ly giải tế bào vi khuẩn. Đề kháng với beta-lactam của MRSA được tạo ra do mắc phải một yếu tố di truyền di động, các nhiễm sắc thể băng tụ cầu (SCCmec) mang gen mec A mã hóa PBP biến đổi - PBP2a/PBP 20 - mà giảm ái lực với kháng sinh beta-lactam. Kết quả là sinh tổng hợp màng tế bào của MRSA tiếp tục ngay cả khi có sự hiện diện của kháng sinh beta-lactam. Mặc dù hiếm, kháng methicillin của S. aureus có thể xảy ra bởi các cơ chế khác mecA. Các cơ chế này gồm tăng sản xuất beta-lactamase và biểu hiện chất đồng đẳng mecA, gọi là mec C ⁽¹⁾. Mặc dù methicillin không còn được sản xuất, tên tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) vẫn tồn tại. Chủng kháng oxacillin hay methicillin thì cũng có thể kháng lại tất cả các thuốc beta lactam, bao gồm cephalosporin (ngoại lệ ceftaroline, là một cephalosporin thế hệ thứ năm). Hiện nay, thử nghiệm tính nhạy cảm thường dùng là oxacillin và/hoặc cefoxitin.

Định nghĩa kháng methicillin trong phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng là nồng độ ức chế tối thiểu oxacillin (MIC) ≥ 4 mcg/mL⁽⁶⁾. Những phương pháp khác phát hiện, như sử dụng xét nghiệm khuếch tán đĩa cefoxitin hoặc một số phản ứng chuỗi polymerase để phát hiện các gen mec. MIC ≤ 2 mcg / mL được coi là nhạy cảm.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Một số sai lầm có thể gặp khi sử dụng kháng sinh

- Sử dụng kháng sinh để điều trị tình trạng vi khuẩn cư trú hoặc các bệnh không phải nhiễm khuẩn/bệnh nhiễm khuẩn không đáp ứng với kháng sinh.

- Lạm dụng sử dụng điều trị kết hợp kháng sinh: Điều trị bằng một kháng sinh (monotherapy) được ưa chuộng hơn điều trị kết hợp kháng sinh trừ khi có các do bắt buộc đủ sức thuyết phục cho chỉ định này, nhu cần tới hiệp đồng thuốc hoặc cần mở rộng phổ tác dụng ra ngoài phổ tác dụng có thể đạt được khi dùng một thuốc đơn độc. Điều trị bằng một kháng sinh làm giảm nguy cơ tương tác thuốc và các tác dụng phụ và thường đỡ tốn kém hơn.

- Sử dụng kháng sinh đối với các trường hợp sốt kéo dài: Đối với các bệnh nhân có tình trạng sốt dai dẳng khi đang được điều trị kháng sinh ít đáp ứng, điều quan trọng là phải đánh giá lại bệnh nhân thay vì dùng thêm kháng sinh bổ sung. Các nguyên nhân gây sốt kéo dài bao gồm các ổ nhiễm khuẩn không được dẫn lưu, các bệnh lý nội khoa khác không do nhiễm khuẩn…Các nguyên nhân gây tăng bạch cầu/sốt nhẹ không có chẩn đoán không nên được điều trị bằng liệu trình kháng sinh dài ngày.

- Điều trị ngoại khoa: Các nhiễm khuẩn liên quan đến các phương tiện cấy ghép trong cơ thể bị nhiễm khuẩn hoặc các ổ đọng dịch cần được điều trị ngoại khoa để điều trị triệt để. Kháng sinh chỉ có tác dụng để hạn chế mức độ phát triển của ổ vi khuẩn hoặc dự phòng các biến chứng nhiễm khuẩn.

4.2. Một số gợi ý lựa chọn sử dụng kháng sinh

a. Nhóm Glycopeptide:

- Vancomycin: Trước đây, vancomycin được coi là chọn lựa điều trị cho viêm phổi MRSA. Tuy nhiên trong những năm gần đây, thất bại điều trị nhiễm trùng do MRSA liên quan với MIC của vancomycin ≥1,5 mg/L hoặc bệnh nhân có nồng độ đáy vancomycin thấp.

+ Do đó, Viện tiêu chuẩn xét nghiệm lâm sàng (Mỹ) giảm điểm gãy (breakpoint) nhạy cảm đối với vancomycin của MRSA từ 4 xuống còn 2 mg/L.

+ Các nước châu Á đã thông báo sự gia tăng MIC, hiện tượng dị kháng vancomycin (heteroresistance- hVISA: do phân nhóm nhỏ các tế bào có thể phát triển ở nồng độ vancomycin 4mg/L trong khi iờ cho trẻ em ở người có chức năng thận bình thường. Trong những trường hợp nặng (như nhiễm trùng huyết, viêm màng não, viêm phổi, hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn) do MRSA, có thể xem xét liều tải 25-30 mg / kg trọng lượng cơ thể thực tế (nguy cơ hội chứng đỏ da và sốc phản vệ có thể liên quan với liều vancomycin lớn, nên xem xét kéo dài thời gian truyền đến 2 giờ và sử dụng các thuốc kháng histamin trước khi dùng liều tải).

+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng với vancomycin, cần nghi ngờ và kiểm tra S. aureus dị kháng với vancomycin hoặc S. aureus kháng trung gian với vancomycin. Nếu MIC của Vancomycin >2μg/mL hay đáp ứng lâm sàng kém, nên xem xét việc dùng thuốc thay thế. Khi dùng thuốc thay thế cho vancomycin cần có kháng sinh đồ chứng minh vi khuẩn nhạy cảm với thuốc mới.

- Teicoplanin: Teicoplanin có sẵn nhiều năm ở các nước châu Âu và châu Á, nhưng không có sẵn ở Hoa kỳ.

+ Teicoplanin là một glycopeptide với hoạt động tương tự như vancomycin và có thâm nhập phổi hạn chế.

+ Nhiều phân tích gộp gần đây kết luận rằng hiệu quả của Teicoplanin là không thua kém hoặc tương đương vancomycin và có tỷ lệ tác dụng ngoại ý thấp hơn. Nghiên cứu so sánh Teicoplanin và linezolid đã cho thấy ưu thế lâm sàng của linezolid.

-Telavancin: Telavancin là kháng sinh lipoglycopeptide có hiệu quả chống MRSA. Ủy ban Tư vấn Thuốc Chống nhiễm khuẩn của cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo sử dụng giới hạn telavancin cho viêm phổi bệnh viện (kể cả viêm phổi liên quan thở máy) do MRSA khi không có lựa chọn nào khác. Trước đó, chỉ định điều trị VPBV đã được chấp thuận ở châu Âu và giới hạn trong trường hợp đã biết hoặc nghi ngờ MRSA mà thuốc thay thế không thích hợp. Thuốc có thể có độc tính thận cao hơn vancomycin.

b. Nhóm Oxazolidinone:

- Linezolid: Linezolid được FDA chấp thuận trong điều trị viêm phổi MRSA. Linezolid có dược lực học phổi thuận lợi, với AUC/MIC trong dịch lót phế nang khoảng 120, Cmax / MIC trong dịch lót phế nang là 16,1, và nồng độ trong dịch lót phế nang vượt quá MIC linezolid đối với MRSA trong toàn bộ khoảng cách liều - liều.

+ Với sự gia tăng vi khuẩn Gram dương đa kháng thuốc và hạn chế trong lựa chọn các thuốc điều trị có sẵn, linezolid đã trở thành lựa chọn ngày càng cần thiết cho điều trị nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram dương. Liều linezolid cho nhiễm trùng bệnh viện là 600 mg mỗi 12 giờ, và nồng độ huyết tương trung bình vượt quá MIC cho vi khuẩn nhạy cảm trong suốt 12 giờ giữa các liều.

+ Linezolid dùng đường tĩnh mạch hay đường uống có nồng độ trong huyết tương tương đương, do đó có thể dễ dàng chuyển từ tĩnh mạch sang đường uống khi tình trạng bệnh nhân cho phép. Thuốc được dung nạp tốt ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, có thể thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu thoáng qua và hồi phục khi dùng kéo dài (>14 ngày), hoặc ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận.

+ Nghiên cứu Zephyr gần đây so sánh linezolid với vancomycin liều tối ưu ở bệnh nhân nhiễm trùng bệnh viện MRSA cho thấy tỷ lệ thành công lâm sàng cao hơn đáng kể ở bệnh nhân điều trị linezolid so với bệnh nhân điều trị với vancomycin và độc tính thận thấp hơn. Khi dữ liệu từ Zephyr được thêm vào một phân tích gộp trước đó về linezolid so với vancomycin trong điều trị nhiễm trùng bệnh viện chứng minh MRSA, có sự khác biệt đáng kể trong tỷ lệ thành công lâm sàng ủng hộ cho linezolid. Kết quả nghiên cứu khác gần đây chỉ ra rằng điều trị linezolid cho bệnh nhân viêm phổi thở máy MRSA có nhiều khả năng đạt chữa lành lâm sàng so với bệnh nhân được điều trị bằng vancomycin. Bệnh nhân nhiễm trùng bệnh viện do MRSA được điều trị linezolid kinh nghiệm có tỷ lệ suy thận thấp hơn đáng kể so với điều trị vancomycin.

+ Linezolid thích hợp là chọn lựa đầu tiên điều trị nhiễm trùng bệnh viện do MRSA ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi; có hoặc có nguy cơ rối loạn chức năng thận hoặc dùng thuốc gây độc thận. Linezolid được chỉ định VPBV MRSA ở những địa phương có MIC vancomycin ≥1,5 mg/L và đối với trường hợp S. aureus kháng trung gian vancomycin hay S. aureus dị kháng với vancomycin. Trong các trường hợp khác, vancomycin vẫn là một lựa chọn thích hợp.

c. Cephalosporin chống MRSA:

Ceftaroline và ceftobiprole có hoạt tính chống MRSA trên in vitro do ái lực đối với các protein gắn penicillin PBP2a, cho nhiều hứa hẹn trong điều trị MRSA. FDA chấp thuận ceftaroline cho điều trị viêm phổi cộng đồng và nhiễm trùng da và mô mềm do S. auresus. Thuốc được chứng minh lợi ích lâm sàng, tuy nhiên đã quan sát được đề kháng trong ống nghiệm với khả năng đột biến. Ceftobiprole là một lựa chọn khả thi trong điều trị viêm phổi cộng đồng và viêm phổi bệnh viện. Tuy nhiên, các thuốc này nên dành cho bệnh nhân nhiễm trùng MRSA do khả năng sử dụng sẽ kết hợp với tăng đề kháng.

d. Các thuốc khác:

- Tigecycline: có hoạt tính chống vi khuẩn kháng thuốc Gram âm và Gram dương bao gồm MRSA và Enterococci kháng vancomycin, được dùng trong viêm phổi do MRSA tại Châu Âu. Nồng độ Tigecycline trong huyết tương thấp làm cho thuốc không thích hợp sử dụng cho trường hợp nhiễm trùng huyết.

- Quinupristin-dalfopristin: được chỉ định điều trị viêm phổi bệnh viện MRSA ở châu Âu nhưng không ở Hoa Kỳ, và thuốc không có sẵn ở khu vực châu Á. Hướng dẫn VPBV của hội Lồng ngực Hoa kỳ/hội nhiễm trùng Hoa kỳ (ATS/IDSA) không khuyến cáo quinupristin-dalfopristin trong điều trị viêm phổi MRSA do tỉ lệ chữa khỏi lâm sàng thấp hơn vancomycin trong các thử nghiệm lâm sàng, Hiệu quả là tương tự vancomycin, nhưng tăng tác dụng phụ. Một số kháng sinh khác có hoạt tính chống MRSA in vitro, như dalbavancin, oritavancin, iclaprim. Tuy nhiên, vai trò của chúng trong điều trị viêm phổi bệnh viện do MRSA chưa được khẳng định chắc chắn.

- Fluoroquinolon: có hoạt tính chống lại một số chủng CA-MRSA, nhưng không được khuyến cáo dùng thường quy, vì đề kháng có thể xuất hiện với đơn trị liệu.

Các thuốc ức chế tổng hợp protein (như clindamycin) và immunoglobulin: Thường không được khuyến cáo như là liệu pháp hỗ trợ cho điều trị MRSA xâm lấn (invasive MRSA). Một số chuyên gia cho rằng có thể xem xét các thuốc này trong tình huống lâm sàng cụ thể (ví dụ, viêm phổi hoại tử hoặc nhiễm trùng huyết nặng).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bugano, D.D., et al.(2011), “Cochrane meta-analysis: teicoplanin versus vancomycin for proven or suspected infection”, Einstein (Sao Paulo), 9(3): p. 265-82.
2. Burke A. Cunha (2016), Antibiotic Essenttials, Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd, ISBN: 99789351523468, pp: 23-27.
3. Cao, B., et al. (2015), “Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in Asia”, Clin Respir J, 9(2): p. 129-42.
4. Dien Bard, J., et al. (2014), “Rationale for eliminating Staphylococcus breakpoints for beta-lactam agents other than penicillin, oxacillin or cefoxitin, and ceftaroline”, Clin Infect Dis, 58(9): p. 1287-96.
5. Enright, M.C., et al. (2002), “The evolutionary history of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)”, Proc Natl Acad Sci USA, 99(11): p. 7687-92.
6. Holmes, N.E., et al.(2015), “Treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: vancomycin and beyond”, Semin Respir Crit Care Med, 36(1): p. 17-30.
7. Liu, C., et al. (2011), “Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children”, Clin Infect Dis, 52(3): p. e18-55.
8. Pletz, M.W., O. Burkhardt, and T. Welte (2010), “Nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia: linezolid or vancomycin? - Comparison of pharmacology and clinical efficacy”, Eur J Med Res, 15(12): p. 507-13.
9. Rodvold, K.A. and K.W. McConeghy (2014), “Methicillin-resistant Staphylococcus aureus therapy: past, present, and future”, Clin Infect Dis, 58 Suppl 1: p. S20-7.
10. Rubinstein, E., M.H. Kollef, and D. Nathwani (2008), “Pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus”, Clin Infect Dis, 46 Suppl 5: p. S378-85.
11. Stein, G.E. and T. Babinchak (2013), “Tigecycline: an update”, Diagn Microbiol Infect Dis, 75(4): p. 331-6.
12. Svetitsky, S., L. Leibovici, and M. Paul (2009), “Comparative efficacy and safety of vancomycin versus teicoplanin: systematic review and meta-analysis”, Antimicrob Agents Chemother, 53(10): p. 4069-79.
13. Thamlikitkul, V. and S. Tongsai (2012), “Methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia”, Chest, 142(1): p. 269.
14. V Courtney Broaddus, R.J.M., Joel D Ernst, Talmadge E. King, Jr., Stephen C. Lazarus, John F. Murray, Jay A. Nadel, Arthur S. Slutsky and Michael B. Gotway (2016), “Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine”, Bacterial Pneumonia and Lung Abscess, Vol, Elsevier.
15. Wunderink, R.G., et al.(2012), “Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study”, Clin Infect Dis, 54(5): p. 621-9.

_TS, BS Trần Trọng Dương, Khoa C8, Bệnh viện 19-8_